附屬第一醫(yī)院王昊研究團隊在腦血管疾病分子機制與精準(zhǔn)診療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得系列研究進展
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，附屬第一醫(yī)院王昊教授團隊在動脈粥樣硬化相關(guān)性腦血管疾病生物標(biāo)志物識別與轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域再傳佳音。團隊聚焦線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控、免疫衰老規(guī)律、動脈粥樣硬化炎性機制及納米藥物遞送等關(guān)鍵方向，借助多組學(xué)分析、深度學(xué)習(xí)等前沿技術(shù)，取得了一系列突破性成果。
研究團隊取得了多項重要成果，先后揭示SENP6-TOM40去SUMO化通路對線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制；繪制全生命周期免疫衰老動態(tài)圖譜；構(gòu)建腦齡模型解釋腦衰老新規(guī)律；揭示動脈粥樣硬化潛在標(biāo)志物ETFB調(diào)控能量代謝促進非小細(xì)胞肺癌自噬的新機制；發(fā)現(xiàn)醛縮酶A（ALDOA）的非催化功能在動脈粥樣硬化中的作用，并基于此開發(fā)凋亡小體仿生納米療法，實現(xiàn)對動脈粥樣硬化病灶的精準(zhǔn)靶向；發(fā)現(xiàn)血清抗DIDO1、抗CPSF2、抗FOXJ2抗體是急性缺血性卒中的預(yù)測標(biāo)志物。相關(guān)成果登上Advanced Science、Aging Cell、International Journal of Surgery、BMC Medicine等國際權(quán)威期刊，后續(xù)成果即將發(fā)表于Autophagy、Cardiovascular Research、Journal of Nanobiotechnology。這些成果為腦血管疾病的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化提供了全新視角。系列研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、廣東省重點項目等的大力支持。
1.揭示SENP6通過去SUMO化TOM40調(diào)控線粒體蛋白輸入的新機制
細(xì)胞的“能量工廠” 線粒體中，蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)輸入是維持能量穩(wěn)態(tài)的核心環(huán)節(jié)。SENP6作為線粒體的“守護者”，通過去除TOM40蛋白特定位點的SUMO2/3修飾，保證蛋白質(zhì)精準(zhǔn)輸入。本研究揭示在阿爾茨海默?。ˋD）模型中，SENP6的缺失升高TOM40 SUMO化水平，影響TOM復(fù)合體的正常組裝，導(dǎo)致線粒體碎片化、ROS累積及功能損傷。并發(fā)現(xiàn)TOM40帶上“抗SUMO化”的突變（TOM40-3KR），能有效逆轉(zhuǎn)線粒體損傷，為AD的治療提供了全新靶點。
研究以“SENP6 Maintains Mitochondrial Homeostasis by Regulating Mitochondrial Protein Import Through deSUMOylation of TOM40”為題發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Advanced Science。王昊教授課題組博士后胡劉兵、李建雙教授為共同第一作者，王文君教授、王昊教授、周慶華教授為共同通訊作者，附屬第一醫(yī)院為論文第一單位。
圖1 TOM40 SUMO修飾的生理與病理意義
2.繪制全生命周期免疫衰老動態(tài)圖譜
免疫衰老進程中，兒童至老年衰弱階段的系統(tǒng)性免疫演變規(guī)律尚未闡明，尤其衰弱狀態(tài)下的免疫穩(wěn)態(tài)失衡機制亟待解析。研究團隊整合超2000 例樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)，首次鎖定 21 歲、40 歲、89 歲三大免疫衰老關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點；揭示了衰弱期免疫細(xì)胞的變化特征，以及衰弱老人單核細(xì)胞通過異常信號軸驅(qū)動炎癥風(fēng)暴的機制。該研究繪制出全生命周期免疫穩(wěn)態(tài)向紊亂態(tài)的演變圖譜，為抗衰策略提供理論基礎(chǔ)。研究以“Deciphering Immunosenescence From Child to Frailty: Transcriptional Changes, Inflammation Dynamics, and Adaptive Immune Alterations”為題發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Aging Cell。王昊教授課題組博士后賴文普、馮秋月碩士、雷雯博士后為共同第一作者，羅鈞洪教授、陳國兵教授、李振華教授及王昊教授為共同通訊作者，暨南大學(xué)為論文第一單位。
圖2兒童期到衰弱的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)整合分析策略
3.構(gòu)建腦齡模型揭示外周免疫與癡呆風(fēng)險關(guān)聯(lián)
外周免疫系統(tǒng)對維持大腦健康至關(guān)重要，但臨床易檢測的外周免疫指標(biāo)如何影響腦衰老和癡呆發(fā)病機制仍不清楚。
研究團隊利用英國生物銀行數(shù)據(jù)，構(gòu)建了基于簡單全卷積網(wǎng)絡(luò)（SFCN）的腦齡預(yù)測模型，該模型在健康人群中預(yù)測精準(zhǔn)，而癡呆患者的腦年齡與實際年齡差異顯著增大。研究發(fā)現(xiàn)，腦年齡預(yù)測差異（PAD）與癡呆風(fēng)險及特定外周免疫標(biāo)志物密切相關(guān)，為理解免疫、腦衰老與癡呆的關(guān)聯(lián)提供新思路。研究以“Association of peripheral immune markers with brain age and dementia risk estimated using deep learning methods”為題發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊International Journal of Surgery。王昊教授課題組博士黃夏璇為第一作者，王昊教授、呂軍教授和沈思教授為共同通訊作者，附屬第一醫(yī)院為論文第一單位。
圖3基于深度學(xué)習(xí)的SFCN腦齡模型框架
4.揭示ETFB調(diào)控能量代謝促進非小細(xì)胞肺癌自噬的新機制
ETFB為電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白β亞基，ETFB異常表達與動脈粥樣硬化等多種疾病相關(guān)，但其在癌癥中的表達及作用未知。
本研究團隊首次揭示ETFB在非小細(xì)胞肺癌中高表達，并其高表達具有較差的預(yù)后。機制研究表明，敲低ETFB后，降低了線粒體氧化磷酸化，促進細(xì)胞自噬。并從小分子藥物庫中篩選出靶向藥物，為靶向干預(yù)奠定理論基礎(chǔ)。相關(guān)成果擬被自噬領(lǐng)域頂級期刊Autophagy接收。王昊教授課題組謝華艷博士為第一作者，王昊教授、張玉波教授和王國才教授為共同通訊作者，附屬第一醫(yī)院為論文第一單位。
圖4G-0-z-d-2通過靶向ETFB抑制氧化磷酸化促進非小細(xì)胞肺癌自噬
5.發(fā)現(xiàn)醛縮酶A非催化功能：通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加重動脈粥樣硬化的新機制
動脈粥樣硬化作為腦卒中、冠心病等致命心腦血管事件的“幕后推手”，其發(fā)病機制一直是醫(yī)學(xué)研究的焦點。這種疾病的進展往往伴隨著血管內(nèi)皮損傷、炎癥 “風(fēng)暴” 和脂質(zhì)代謝紊亂。ALDOA原本是細(xì)胞糖酵解過程中的 “核心酶”，負(fù)責(zé)催化糖代謝反應(yīng)。
本研究團隊首次揭示ALDOA通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路加劇動脈粥樣硬化的非催化功能。臨床分析顯示，患者血清及斑塊組織中ALDOA顯著上調(diào)；動物模型進一步證實其過表達加速病變進展。機制研究表明，ALDOA通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號調(diào)控斑塊形成，并篩選出關(guān)鍵互作蛋白，為靶向干預(yù)奠定理論基礎(chǔ)。相關(guān)成果擬被心血管領(lǐng)域頂級期刊Cardiovascular Research接收。王昊教授課題組董沛娜博士為第一作者，王昊教授、李建雙教授和王文君教授為共同通訊作者，附屬第一醫(yī)院為論文第一單位。
圖5ALDOA的過表達加速ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊的進展
6.提出凋亡小體仿生納米療法突破動脈粥樣硬化治療瓶頸
動脈粥樣硬化的炎癥靶向治療存在顯著臨床瓶頸。秋水仙堿雖具強效抗炎活性，但治療窗狹窄，傳統(tǒng)給藥難以實現(xiàn)病灶精準(zhǔn)遞送。
團隊開發(fā)凋亡小體仿生納米系統(tǒng)（Col@PSVs），利用磷脂酰絲氨酸"eat-me"信號靶向斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞。該策略通過巨噬細(xì)胞天然吞噬途徑，顯著提升藥物胞內(nèi)遞送效率，并特異性阻斷CCR7/NF-κB炎癥通路。在ApoE?/?模型中，Col@PSVs使壞死核心縮減30%、纖維帽增厚25%，且無顯著毒性。相關(guān)成果擬被國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Journal of Nanobiotechnology接收，王昊教授課題組陳琦博士為第一作者，王昊教授、曾戎教授、張還添教授為共同通訊作者，附屬第一醫(yī)院為論文第一單位。
圖6Col@PSVs通過抑制CCR7介導(dǎo)的NF- κB通路激活改善動脈粥樣硬化的進展
7.發(fā)現(xiàn)血清抗DIDO1、抗CPSF2和抗FOXJ2抗體：急性缺血性卒中風(fēng)險預(yù)測的關(guān)鍵標(biāo)志物
急性缺血性卒中（AIS）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致高死亡率和致殘率的嚴(yán)重疾病 。作為其主要病因，動脈粥樣硬化的早期診斷和干預(yù)對于預(yù)防AIS的發(fā)生至關(guān)重要。
本研究團隊通過大規(guī)模篩選，利用蛋白質(zhì)芯片方法，從動脈粥樣硬化患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)DIDO1、FOXJ2、CPSF2是動脈粥樣硬化患者血清IgG抗體的靶點，可作為AIS風(fēng)險標(biāo)志物。病例對照研究顯示，三者的血清抗體水平升高與AIS發(fā)病風(fēng)險正相關(guān)，且分別與慢性腎病、高血壓、糖尿病相關(guān)。相關(guān)成果發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊BMC Medicine，日本千葉大學(xué)Takaki Hiwasa和附屬第一醫(yī)院王昊教授為共同作者，Takaki Hiwasa教授為通訊作者，日本千葉大學(xué)為論文第一單位。
圖7HD（健康供體） 與TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）或AIS患者血清DIDO1-、CPSF2-和FOXJ2-Ab水平比較
王昊，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院黨委副書記、副院長；暨南大學(xué)慢性病研究所副所長；日本國立千葉大學(xué)博士后、客座研究員。廣東“特支計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才；暨南大學(xué)“暨南英才計劃”杰出人才；廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才；中國卒中醫(yī)學(xué)青年人才；嶺南名醫(yī)、廣東實力中青年醫(yī)生、羊城好醫(yī)生。主持國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃課題等項目20余項（其中在研：國家級4項，省部級重點項目3項）。以第一完成人獲得省級教學(xué)成果（廣東省一流本科課程）、2023年中國產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎（個人）、廣東醫(yī)學(xué)科技獎二等獎、廣東省科技成果轉(zhuǎn)化促進會科學(xué)技術(shù)獎一等獎、廣東省藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎一等獎、中華醫(yī)學(xué)會科技創(chuàng)新獎三等獎等；以第一或通訊作者發(fā)表SCI及各類學(xué)術(shù)論文50余篇（其中1區(qū)/Top期刊15篇，代表作包括: Advanced Science, Molecular Therapy, Aging Cell, Nature Communications, FASEB Journal, BMC Medicine, Organic Letters, IEEE, Journal of Nanobiotechnology, Stroke and Vascular Neurology等）。主編及參編學(xué)術(shù)專著3部（其中人衛(wèi)版教材1部）；專利10項。
責(zé)編：陳國瓊